Fachada da Igreja Matriz de Santana - Foto: Georgez (Licença-cc-by-sa-3.0)

Os primórdios do atual município de Santana do Riacho remontam ao período colonial brasileiro, quando chega à região um bandeirante, que parou para descansar próximo a um riacho (surgindo então o primeiro nome do lugar, Riacho Fundo). Ao explorar o local, o bandeirante entra em contato com a população indígena local, incluindo uma índia e uma pequena menina perdidas, a quem acolheu. A índia veio a falecer pouco tempo depois e a criança continuou a ser cuidada pelo bandeirante, sendo que quando crescida ambos tiveram vários filhos cujos descendentes deram procedimento ao povoamento da região.

A exploração da região, no entanto, tem seu início em maio de 1744, quando a posse do lugar, denominado Fazenda Riacho Fundo e pertencente à Comarca de Serro Frio, foi dada ao Sargento-mor Antônio Ferreira de Aguiar e Sá. A região se expandia economicamente devido a agricultura. Em 27 de outubro de 1759 inaugura-se a capela local, criando-se pela lei provincial nº 1355, de 6 de novembro de 1866, o distrito de Santo Antônio do Riacho Fundo, pertencente a Conceição do Mato Dentro; segundo a prefeitura, o distrito teria sido criado ainda no século XVIII, pertencente a Conceição do Mato Dentro, sendo extinto em 17 de março de 1836, com território anexado a Morro do Pilar e recriado em 15 de abril de 1844.

Pela lei estadual nº 319, de 16 de setembro de 1901, o distrito passa a pertencer a Santa Luzia do Rio das Velhas (atual município de Santa Luzia), passando a denominar-se simplesmente Riacho Fundo pela lei estadual nº 843, de 7 de setembro de 1923. Pela lei estadual nº 148, de 17 de dezembro de 1938, Riacho Fundo passa a pertencer ao município de Jaboticatubas, criado sob o mesmo decreto, sendo elevado à categoria de município pela lei estadual nº 2764, de 30 de dezembro de 1962.

A instalação oficial veio a ocorrer em 1º de março de 1963, sendo constituído do Distrito-Sede e Cardeal Mota (que passou a denominar-se Serra do Cipó em maio de 2003). O nome recebido pelo município remonta ao riacho frequentado pelo bandeirante que estava a explorar o local e à padroeira municipal, Santa Ana.