Fachadas azul e azulejadas no Centro Histórico de São Luis - Foto: Marcus Guimarães (Licença-cc-by-sa-2.0)

A capital maranhense, lembrada hoje pelo enorme casario de arquitetura portuguesa, no início abrigava apenas ocas de madeira e palha e uma paisagem quase intocada. Aqui, ficava a aldeia de Upaon-Açu, onde os índios tupinambás - entre 200 e 600, segundo cronistas franceses - viviam da agricultura de subsistência (pequenas plantações de mandioca e batata-doce) e das ofertas da natureza, caçando, pescando e coletando frutas.[20] Nos arredores da atual cidade de São Luís, habitava a etnia indígena dos potiguaras .

Pré-história
Antes mesmo da chegada dos franceses, o lugar onde hoje está localizada a cidade de São Luís já era densamente habitado por povos indígenas. Atualmente, pesquisadores estão a procura de objetos arqueológicos provavelmente enterrados no Sambaqui do Bacanga, localizado no Parque Estadual do Bacanga. Os pesquisadores criaram trincheiras à procura de vestígios de novos artefatos que poderiam pertencer a populações pré-históricas.

Querem também saber o perfil sociocultural dos humanos que habitaram essa região. Esses objetos provavelmente pertenciam a populações pescadoras–coletoras-caçadoras-ceramistas pré-históricas que viviam no sambaqui do Bacanga. A descoberta poderá ser muito importante, pois acredita-se que as populações que viviam na Amazônia migraram para a Região Nordeste do Brasil.

Em 1535, a divisão do Brasil pelos portugueses em capitanias hereditárias deu, ao tesoureiro João de Barros, a primeira oportunidade de colonização europeia da região. Na década de 1550, foi fundada a cidade de Nazaré, provavelmente onde hoje é São Luís, que acabou, no entanto, sendo abandonada devido à resistência dos índios e à dificuldade de acesso à ilha.

Se, desde o final do século XVII, novos elementos da civilização europeia já chegavam a São Luís por vias marítimas (com destaque para os religiosos carmelitas, jesuítas e franciscanos, que também passaram a educar a população), este processo de modernização aumentou no novo ciclo econômico, trazendo benefícios urbanos para a cidade. Durante o período pombalino (1755-1777), aconteceu a canalização da rede de água e esgotos e a construção de fontes pela cidade.

Ocupação francesa
Daniel de La Touche , conhecido como Senhor de La Ravardière, acompanhado de cerca de 500 homens vindos das cidades francesas de Cancale e Saint-Malo, chegou à região em 1612 para fundar a França Equinocial e realizar o sonho francês de se instalar na região dos trópicos. Uma missa rezada por capuchinhos e a construção de um forte nomeado de Saint-Louis ('São Luís'), em homenagem prestada a Luís IX patrono da França, e ao rei francês da época Luís XIII , marcaram a data de fundação da nova cidade: 8 de Setembro.

Em novembro de 1614, os portugueses venceram os franceses na Batalha de Guaxenduba, na Baía de São José. Em 1615, a tropa lusitana comandada por Alexandre de Moura expulsou os franceses do Maranhão e Jerônimo de Albuquerque foi destacado para comandar a cidade. Açorianos chegaram à cidade em 1620 e a plantação da cana-de-açúcar para a produção de açúcar e aguardente tornou-se, então, a principal atividade econômica na região.

Os índios foram usados como mão de obra na lavoura. A produção foi pequena durante todo o século XVII e como, praticamente, não circulava dinheiro na região, os excedentes eram trocados por produtos vindos do Pará, Amazônia e Portugal. Rolos de pano eram um dos objetos valorizados na época, constando inclusive nos testamentos dos senhores mais abastados.

Ocupação holandesa
Por volta de 1641, aportou, em São Luís, uma esquadra holandesa formada por 18 embarcações, com mais de mil militares, sob o comando do almirante Jan Cornelisz Lichthart e pelo coronel Koin Handerson. O principal objetivo dos holandeses seria a expansão da indústria açucareira na região. Antes da invasão em São Luís, os holandeses já haviam invadido grande parte do nordeste brasileiro e tomado outras cidades como Salvador, Recife e Olinda.

Os holandeses investiram contra São Luís, amedrotaram os moradores o que fez a cidade ficar deserta. Foi feito prisioneiro o governador da cidade o fidalgo português Bento Maciel Parente e também foi hasteada a bandeira holandesa. A cidade toda foi saqueada, igrejas de templos foram roubados, cerca de cinco mil arrobas de açucar foram roubados. Isso tudo resultou numa paralisação da economia maranhense. A produção da capitania era baseada na comercialização de tabaco, cravo, algodão, aguardente, açucar, sal, azeite, couro, farinha de mandioca, baunilha entre outros produtos.