Nos primeiros anos do povoamento brasileiro, a ilha onde se encontravam as cidades de Santos e São Vicente era chamada da "GUAIAÓ", conforme se verifica nos documentos do princípio do século XVI e na escritura de doação de terras a Pero Góis, em 1532.

Parte da Ilha, onde surgiria Santos, ficou conhecida como "Engua-Guaçú", termo de origem indígena que significa "enseada grande". Quanto à cidade, não se conhece, com exatidão, a data de sua fundação, havendo historiadores que afirmam que ela começou a existir por volta de 1530. Apesar disso, Santos é um dos poucos municípios brasileiros de que se conhece precisamente o local da fundação: o Outeiro de Santa Catarina, à Rua Visconde de Rio Branco, 48 - Centro. Ali na rocha, a Câmara Municipal teve inaugurado, em 1902, uma placa com dizeres. "Esta rocha é o resto do Outeiro de Santa Catarina e foi sobre este outeiro que Brás Cubas lançou os fundamentos desta povoação, fundando, ao mesmo tempo, época de 1543, o Hospital da Misericórdia, sob a invocação de todos os Santos, que deu o nome a esta cidade e primeira instituição que se estabeleceu no Brasil". Brás Cubas veio para o Brasil em 1532, junto com Martim Afonso, recebeu terras que compreendiam a atual Ilha de Barnabé e nelas se instalou, com uma fazenda de plantações de cana-de-açúcar, arroz, milho e trigo.

Segundo documentação deixada por Frei Gaspar, para evitar longas viagens, sempre que quisesse ir à vila, resolveu mudar-se e, para isso comprou as terras de Pascoal Fernandes Genovez e Domingo Pires, localizadas no Engua-guaçu.
Desde 1540, ali já existia um Outeiro e uma pequena Igreja, construída por Luiz de Góis e sua esposa, Catarina de Aguiar. E, em 1541, Brás Cubas conseguiu a transferência do Porto, então na Foz do Rio Santo Amaro do Guaiba, para o Engua-guaçu, onde já havia construído sua casa, vizinha do Outeiro de Santa Catarina. A instalação de um hospital foi por ele idealizada, nos moldes da casa de misericórdia existentes no Porto e em Lisboa, para atender aos enfermos da povoação e os que aportavam. O projeto concretizou-se em 1o. de Novembro como início da povoação. Em 19 de junho de 1945, Santos é elevada à categoria de Vila, e em 26 de Janeiro de 1839, passa a ser cidade. Em 1883, já nada havia da capela de Santa Catarina, saqueada por piratas ingleses, reconstruídas e mais tarde por ação do tempo, transformada em ruínas. Naquele ano, o Dr. João Éboli mandou construir uma casa acastelada no local da Igrejinha, da qual hoje pouco resta, ao lado da placa indicando o marco da fundação da cidade. Ao município de Santos já pertenceram as cidades de Cubatão e Guarujá. Na divisão administrativa do Brasil realizada em 1911, o Município compunha-se de apenas um distrito, o da sede. Na posterior, além de sede, Santos ficava com os distritos de Guarujá e Cubatão. Guarujá pertenceu a Santos, de 1931 a 34. Em 1º. de março de 1923, foi criado o Distrito de Paz de Guarujá, abrangendo toda a ilha de Santo Amaro. Três anos mais tarde, atendendo ao crescimento do Distrito e às reivindicações de autonomia, a Lei 2184, de 30 de junho de 1926, assinada pelo presidente do Estado de São Paulo, Carlos de Campos criou a Prefeitura Sanitária do Guarujá. Mas em 1931, pelo governador do Estado Armando Salles.

Em 1947, era promulgado a Lei Orgânica do Municípios, e com ela Guarujá, passou de Prefeitura Sanitária a Município autônomo.
Cubatão foi elevada à categoria de município pela regência, que em nome do imperador, a 12 de agosto de 1833, desmembrava-se do município criado por tal lei jamais foi instalado. Em 1841, pela Lei Provincial no. 167. Cubatão era incorporado à cidade de Santos. Em 17 de outubro de 1948, realizou-se um plebiscito junto à população, que optou pelo desmembramento do município de Santos. E, em 24 de dezembro do mesmo ano, o então governador do Estado. Ademar de Barros, promulgou a Lei 233, que fixava o Quadro Territorial e Administrativo do Estado, de 1949 a 1953. De acordo com aquele documento, Cubatão era elevado à categoria de Município, permanecendo sob a administração da Prefeitura de Santos e este passasse a se constituir de apenas dois subdistritos e Bertioga. Hoje Bertioga passou a ser município. Em 12 de outubro de 1979, Santos recebe o título de estância balnearia, que mantém até hoje.

Origem do Nome
O nome é de origem semítica, provavelmente dado pelo exploradores e povoadores hebraicos do Litoral, e significa "lugar de fornecimento das provisões", porque era na ilha que os viajantes encontravam índios amistosos e com eles conseguiam gêneros alimentícios, em troca de mercadorias que traziam.

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