A história de Guaíra é tão antiga quanto a história do Brasil e chega a se confundir com a história da própria América.
O nome Guaíra é de origem Guarany, e significa "intransponível", devido às Sete Quedas que eram um fator de intransponibilidade para a navegação do Rio Paraná.

O Capitão Ruy Diaz Melgarejo, em 1556 funda um "pueblo" - a Ciudad Real del Guayrá, na confluência dos rios Piquiri com o Paraná.
Em 1620, o território de Guaíra estava virtualmente nas mãos dos portugueses, já que os bandeirantes paulistas assolavam periodicamente a região, destruindo os "pueblos" espanhóis e escravizando os índios catequizados das "reduções jesuíticas". Em 1632 as últimas reduções são saqueadas e destruídas, sendo Ciudad Real del Guayrá abandonada e posteriormente arrasada. Começa o grande êxodo dos habitantes da Província del Guayrá.
Guiados pelos padres Montoya, chegam 5 mil dos 12 mil fugitivos que seguiram para as missões do Rio Grande do Sul, após penosas marchas pelas selvas do Paraná.

Em 1872 é feito o tratado de limites entre Brasil e Paraguai. O território onde se encontra hoje o município de Guaíra pertencia a Companhia de Matte Laranjeira S.A. a qual desbravou e colonizou toda aquela região, dando-lhe o impulso necessário para o seu progresso.
Em 1944, a Companhia Matte Laranjeira S.A. foi encampada pelo servido de Navegação da Bacia do Prata, e logo em seguida adquirida pelo Governo do Estado do Paraná.
Em 14 de novembro de 1951, pela Lei nº 790, Guaíra foi elevada à categoria de Município, e instalado em 14 de dezembro de 1952. Foi desmembrado de Foz do Iguaçu.

Na história de Guaíra, cabe ressaltar o desaparecimento das Sete Quedas, as maravilhosas Cataratas do rio Paraná, em função da construção da barragem da Hidrelétrica de Itaipu, ocorrido em 1982.

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