Em 4 de outubro de 1501, o genovês Américo Vespúcio, acessor científico do comandante Gonçalo Coelho, chega a foz de um grande rio. Como aquele dia era dedicado a São Francisco de Assis, Vespúcio batiza-o de Rio São Francisco.

Antes de sua descoberta, as margens do São Francisco eram habitadas por diversas tribos indígenas como os tuchás, cariris, coroados, vermelhos, ciapós, tapuás, rodelas, chacribás, gamelas e os gês, que foram expulsos do litoral pelos tupis. Os tupis também foram expulsos mais tarde pelos exploradores* estrangeiros.

Os índios chamavam o Rio São Francisco de Opará, que significa Rio Mar.

E não demorou muito para que os índios do São Francisco também tivessem que fugir mais para o interior do Brasil. Quase todos os povoamentos as margens do rio foram originados de lutas sangrentas com os indígenas. Nos primeiros dois séculos de ocupação do Brasil a população indígena foi reduzida a 40% da original. Três milhões de índios mortos pelas guerras, doenças e escravidão trazidas pelos "civilizados" europeus.

Entre os povoamentos pacíficos, destacam-se as cidades de Petrolina e Juazeiro, onde os cariris viveram em harmonia com os brancos.

O Velho Chico, como ficou conhecido o São Francisco, foi de fundamental importância para a colonização do Brasil. Servindo de estrada para os colonizadores, o rio levou o homem branco ao interior do país. Com a descoberta do ouro, os homens foram cada vez mais longe até chegarem a sua nascente.

O desempenho de papel tão importante na colonização do Brasil também lhe rendeu a denominação de o "Rio da Unidade Nacional".

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